Bercerita tentang Tony Lip (Viggo Mortensen), seorang bouncer keturunan Italia-Amerika yang berprofesi sebagai supir dari Dr. Don Shirley (Mahershala Ali), seorang pianis keturunan Afrika-Amerika. Tony Lip kemudian ditugaskan untuk nganterin Dr. Don untuk melakukan tur konser dari Manhattan ke arah selatan. Mereka berdua bergantung banget sama buku panduan bernama Negro Motorist Green Book selama perjalanan menuju tur konser. Kenapa mereka sangat bergantung sama buku tersebut? Rupanya mereka berdua mencari rute yang aman untuk orang berkulit hitam di mana pada masa tersebut masih ada konflik rasisme. Tony Lip dan Dr. Don memiliki ras dan etnis yang berbeda, namun selama perjalanan tur konser ini mereka berdua mencoba untuk mengesampingkan perbedaan tersebut agar bisa bertahan hidup. Sampai pada akhirnya, mereka pun menjadi dua sahabat.